Articulo:

Rehabil. integral 2015; 10 (1): 32-41

Potencial terapéutico de la hipoxia 
intermitente

Abstract

Therapeutic potential of intermittent hypoxia

Intermittent Hypoxia (IH) is a subject of considerable interest and controversy since it has both beneficial and adverse effects. Unfortunately, a lack of consistency in the use of the term “intermittent hypoxia” has led to considerable confusion in the field. In reviewing available literature, the physiological and pathological impact of IH appears to be highly associated with the effective IH “dose”. IH consisting of modest hypoxic episodes (≥ 9% inspired O2) and lesser numbers of hypoxia/re-oxygenation events per day (≤ 15 cycles/day) are generally associated with beneficial effects in multiple body systems. In contrast, severe hypoxic episodes (< 9% inspired oxygen) and more frequent hypoxic episodes per day (40-2,400 cycles/day) shift the balance towards morbidity. Evidence demonstrates that a moderate dose of IH promotes a serotonin-dependent spinal neuroplasticity which can be harnessed as a potential therapeutic approach to improve respiratory and somatic function in spinal cord injured patients. Although this therapy is in a period of initial translational development, it could represent a simple, safe and effective way to promote therapeutic effects in different clinical conditions including neurological disorders such as spinal cord injuries.

Key words: Intermittent hypoxia, therapeutic effects, spinal cord injury, neuroplasticity.

This article was partially translated and adapted from the original book “Translational research in environmental and occupational stress” Chapter 4: Therapeutic Potential of Intermittent Hypoxia: Lessons from Respiratory Motor Plasticity. Authors: Navarrete-Opazo Angela, Dale E, Mitchell G. Editorial: Springer India, New Delhi, 2014.

Resumen

La terapia de hipoxia intermitente (IH) se ha convertido en un área de investigación de gran interés y controversia ya que puede tener efectos beneficiosos o adversos. Desafortunadamente, la falta de coherencia en el uso del término “hipoxia intermitente” ha dado lugar a una gran confusión en el campo científico. La literatura disponible demuestra que el impacto fisiológico o patológico de IH está altamente asociado a la dosis de IH. Episodios de hipoxia moderados ( ≥ 9% oxígeno inspirado) y menos frecuentes (≤ 15 ciclos/día) se asocian generalmente con efectos terapéuticos en múltiples sistemas. Por el contrario, episodios de hipoxia severa (< 9% de oxígeno inspirado) y muy frecuentes (40 a 2.400 ciclos/día) desplazan el equilibrio hacia la morbilidad. La evidencia muestra que una dosis moderada de IH promueve mecanismos de neuroplasticidad dependientes de serotonina en la médula espinal, la que puede ser aprovechada como un potencial enfoque terapéutico para mejorar la función respiratoria y somática en pacientes lesionados medulares. Aunque esta terapia se encuentra en un período de desarrollo translacional inicial, podría representar un tratamiento sencillo, seguro y eficaz con potencial terapéutico en diferentes condiciones clínicas incluyendo patologías neurológicas como la lesión medular.

 

Palabras clave: Hipoxia intermitente, efectos terapéuticos, lesión medular, neuroplasticidad.

Este artículo fue parcialmente traducido y adaptado del capítulo original del libro, “Investigación Translacional en el Estrés Ambiental y Ocupacional”. Capítulo 4: Potencial Terapéutico de la Hipoxia Intermitente: lecciones de la Neuroplasticidad Respiratoria. Autores: Navarrete-Opazo Angela, Dale E, ​​Mitchell G. Editoriales: Springer India, Nueva Delhi, 2014.

Introducción

Hipoxia intermitente (IH) consiste en la administración de episodios de hipoxia, alternados con intervalos de normoxia. En los últimos años, se ha prestado considerable atención a IH, en parte, debido a su rol en la patología experimentada por individuos con trastornos respiratorios del sueño (por ejemplo, hipertensión, déficit de aprendizaje, síndrome metabólico, etc.)1-5. Sin embargo, una extensa literatura sugiere que la IH tiene también efectos beneficiosos, por ejemplo, mejora el rendimiento aeróbico6, y promueve la recuperación funcional respiratoria y somática luego de una lesión medular traumática7-9 o neurodegenerativa10. En esta revisión se discuten las diferencias entre los protocolos de IH que dan lugar a efectos terapéuticos versus patológicos, los mecanismos moleculares de la plasticidad espinal inducida por IH, y su potencial terapéutico en lesionados medulares.

Diversidad de protocolos experimentales

El protocolo específico o “dosis” de IH difiere notablemente entre diferentes grupos de investigación, dando lugar a discrepancias en la terminología, lo que hace difícil hacer generalizaciones en relación con sus efectos beneficiosos versus patológicos. Por ejemplo, la concentración de oxígeno inspirado (O2) durante los episodios de hipoxia puede variar desde 2% a 16%, causando grandes diferencias en la severidad de la hipoxemia durante cada episodio. La duración de cada episodio de hipoxia puede ser tan breve como 15 a 30 segundos (s), o hasta 12 horas (h). El número de ciclos de hipoxia/re-oxigenación varía de 3 a más de 2.400 (en protocolos agresivos destinados para simular la apnea obstructiva del sueño). Además, la duración total de todo el protocolo de IH puede ser menos de una hora hasta 90 días.

La evidencia científica demuestra que una dosis de hipoxia moderada (≥ 9% O2) y con reducido número de ciclos de hipoxia/re-oxigenación por día (≤ 15 ciclos/día) se asocia con efectos beneficiosos en múltiples sistemas6-8,11-24 (Figura 1). Por el contrario, una dosis severa (< 9% de O2 inspirado) y/o más frecuentes presentaciones de hipoxia/re-oxigenación (40 a 2.400 ciclos) se utilizan generalmente en estudios que informan efectos deletéreos/patológicos1,2,4,5,25-32.
En otras palabras, el impacto biológico de IH es dependiente de la dosis de IH33.

Aunque los mecanismos celulares/moleculares de distintos protocolos de IH son complejos, y no han sido completamente dilucidados, algunos han planteado la hipótesis de que la hipoxia intermitente es similar a la lesión por isquemia-reperfusión que genera un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) durante cada evento de re-oxigenación34. Por lo tanto, se presume que aquellos protocolos de IH que utilizan una dosis severa producen mayor estrés oxidativo con la consiguiente mal adaptación/daño. Por el contrario, protocolos de IH moderados son menos propensos a causar daño relacionado con la generación de ROS, lo que permitiría la expresión de efectos adaptativos/beneficiosos que pueden ser aprovechados terapéuticamente. Extensa evidencia científica demuestra que protocolos de IH moderados representan un medio simple, seguro y eficaz de promoción de beneficios terapéuticos significativos en diversos trastornos clínicos.

Efectos terapéuticos y patológicos de la hipoxia intermitente

Una dosis moderada de IH se ha asociado con efectos terapéuticos a nivel inmunológico, metabólico, cardiovascular y nervioso (sistema motor somático y respiratorio). Por el contrario, protocolos de IH severos se relacionan con morbilidad en estos mismos sistemas (Figura 1).

Figura 1. Gráfico que ilustra los efectos terapéuticos (arriba) y patológicos (abajo) de la terapia de hipoxia intermitente (IH). Protocolos experimentales que usan hipoxia severa (< 9% de oxígeno inspirado) y más de 15 ciclos por día tienen un efecto deletéreo. En cambio, protocolos que usan IH moderada (≥ 9% oxígeno inspirado) y hasta 15 ciclos por día tienen efecto terapéutico.

5 fig1 jul 2015

Sistema cardiovascular

Protocolos severos de hipoxia intermitente (IH) están fuertemente asociados con hipertensión y enfermedades cardiovasculares1,2,25-27,35. Por el contrario, una dosis moderada de IH tiene efectos cardiovasculares beneficiosos como ha sido demostrado en estudios clínicos y pre-clínicos14,36. Por ejemplo, un protocolo de IH que consta de 10 episodios, 5 minutos (min) hipoxia (10 a 14% de O2) alternado con 5 min normoxia reduce la presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca y la resistencia periférica en 56 pacientes con estadios I-II de hipertensión arterial14. Los mecanismos propuestos para explicar estos efectos antihipertensivos incluyen reducción de la actividad simpática37,38, menor sobrecarga de calcio en el músculo liso vascular39, mejoramiento del metabolismo de agua y sal40, aumento de la actividad antioxidativa41, y aumento de la síntesis de los factores de crecimiento angiogénicos endotelial vascular (VEGF) y fibroblástico (FGF)42.

Sistema inmunológico

Aunque protocolos severos de IH se asocian con inflamación sistémica y del sistema nervioso central31,34, protocolos moderados de IH producen efectos beneficiosos en pacientes inmunocomprometidos. Por ejemplo, una dosis moderada de IH estimula el sistema inmune innato, y además tiene efectos antiinflamatorios19,43,44. En individuos sanos, la exposición a 4 episodios, 5 min de 10% O2 alternados con 5 min normoxia durante 14 días disminuye el número de células madre progenitoras circulantes, activa el complemento, aumenta el número de plaquetas circulantes, incrementa la actividad fagocítica y bactericida de los neutrófilos, y suprime mediadores pro-inflamatorios como el factor de necrosis tumoral alpha (TNF-α) y la interleucina-4 (IL-4)19. Estas respuestas, que persisten por lo menos 7 días después de la IH, pueden aumentar las defensas inmunológicas del cuerpo, al mismo tiempo que suprimen mediadores pro-inflamatorios.

Metabolismo

Protocolos de IH moderados tienen efectos beneficiosos sobre las funciones metabólicas, como reducción del peso corporal y colesterol, normalización de los niveles de glicemia y mejor sensibilidad a la insulina. Por ejemplo, IH (10-12% de O2, 3 veces por semana, 3-6 semanas) con o sin actividad física (20 min de ejercicio de resistencia y 20 min de ejercicio aeróbico de alta intensidad) reduce significativamente el peso corporal y aumenta la capacidad aeróbica6. Se ha propuesto que una dosis moderada de IH reduce el peso corporal mediante el aumento de la expresión y liberación de leptina45 que, adicionalmente, tiene un efecto antiinflamatorio, estimula el sistema inmune y participa en proceso de reparación de tejidos y angiogénesis46. Estudios pre-clínicos muestran que una dosis moderada de IH (14% de O2; 12 h/día por 4 semanas) mejora la tolerancia a la glucosa y aumenta la expresión del transportador de glucosa (GLUT-4) en ratas de laboratorio11. El aumento de los niveles y actividad de GLUT-4 aumenta la eliminación de glucosa de la sangre11,47-49, regulando los niveles de glicemia.

Sistema nervioso central

Protocolos severos de IH con oxígeno inspirado ≤ 9% provocan un deterioro cognitivo en roedores, y este efecto es mayor cuando la IH se experimenta en períodos de crecimiento o en la vejez4,28,50-52. IH severa también se asocia a deterioro cognitivo en seres humanos5. Los efectos patológicos del IH sobre el aprendizaje y la memoria están asociados con un aumento de la apoptosis neuronal y una desorganización cito-arquitectónica en la región CA1 del hipocampo y la corteza fronto-parietal4. A diferencia de IH severa, protocolos de IH moderados no provocan patología detectable en el sistema nervioso central. Por ejemplo, ratas expuestas a 10 episodios de 5 min 10,5% O2 alternado con 5 min normoxia durante siete días consecutivos7,53 o 3 veces por semana durante 10 semanas7,53,54 no produce signos de apoptosis neuronal en hipocampo, gliosis reactiva o hipertensión sistémica.

En contraste con IH severa, una dosis moderada de IH puede mejorar el desarrollo cerebral en la vida temprana, lo que aumenta la capacidad de aprendizaje12,16,55,56. Por ejemplo, ratones recién nacidos expuestos a IH (10,8% de O2 inspirado; 4 h/día) desde el nacimiento hasta las 4 semanas de edad mejoran su capacidad de aprendizaje en los test de laberinto de agua de Morris y el test de laberinto radial de 8 brazos12,16. Además de las acciones beneficiosas de IH moderada sobre la función cognitiva, esta también desencadena mecanismos de plasticidad neuronal en el sistema motor respiratorio y somático de la médula espinal57.

Moderada hipoxia intermitente induce facilitación de largo plazo

El sistema motor respiratorio exhibe una considerable plasticidad58. Una de las formas más estudiadas de la plasticidad espinal es la facilitación de largo plazo en el nervio frénico (pLTF) inducida por hipoxia intermitente59, un tipo de memoria presente en la médula espinal. En ratas anestesiadas, paralizadas y ventiladas, una dosis moderada de IH (3 episodios de 5 min de 10% O2 alternados con 5 min de normoxia) provoca un aumento progresivo y sostenido del output motor del nervio frénico, lo que se denominó facilitación de largo plazo en el nervio frénico (pLTF)60. La pLTF es dependiente del patrón de hipoxia ya que es producida por hipoxia intermitente, no continua61. Este tipo de memoria espinal se ha podido comprobar además con registro electromiográfico en la musculatura respiratoria incluyendo músculo diafragma62,63, geniogloso64-66, y músculos intercostales externos63. El incremento del output motor en la musculatura inspiratoria es probablemente la responsable de la facilitación ventilatoria de largo plazo (vLTF) presente en múltiples especies de animales y seres humanos60,67. Esta vLTF se caracteriza por un aumento del volumen corriente por más de una hora luego de aplicada la terapia de hipoxia intermitente. La utilidad clínica de este aumento en la función ventilatoria aún no ha sido probada en humanos con patología respiratoria pero podría representar un nuevo enfoque terapéutico en el tratamiento de trastornos clínicos asociados con insuficiencia respiratoria7,68.

Mecanismos celulares de la plasticidad espinal inducida por hipoxia intermitente

En los últimos años, hemos avanzado considerablemente en la comprensión de los mecanismos celulares que dan lugar a la plasticidad espinal en el núcleo motor respiratorio inducido por una dosis moderada de hipoxia intermitente. Tal comprensión es esencial para el desarrollo de IH como herramienta terapéutica viable. Protocolos de IH breves con una dosis moderada (PO2 arterial > 35 mmHg) desencadenan una liberación episódica de serotonina en o cerca del núcleo motor frénico69,70, activando receptores serotoninérgicos tipo 2 (5-HT2)71-73. La activación episódica del receptor 5-HT2 activa la fosfolipasa C y subsecuentemente la proteína quinasa C subunidad theta74, lo que desencadena la síntesis del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)75, la activación de su receptor natural tirosina quinasa (TrkB)75, y la activación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP/ERK)53,76. Aunque la cascada de eventos posteriores no ha sido completamente dilucidada, la activación de proteínas ERK fortalecería las sinapsis glutamatérgicas (ya sea con una mayor inserción o mayor activación) en motoneuronas del núcleo frénico77. Se ha demostrado que receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) son esenciales para el mantenimiento de pLTF ya que la aplicación de un antagonista del receptor de NMDA previene la facilitación del nervio frénico inducida por IH78.

Potencial terapéutico de la terapia de hipoxia intermitente lesionados medulares

Aunque se necesitan más estudios para evaluar el potencial terapéutico de IH moderada en personas con trastorno cognitivo, cardiovascular, inmunológico, metabólico y/o neuronal, IH en una dosis moderada parece ser seguro, fácil de administrar y eficaz, con potencial para su uso clínico. Un área prometedora para la aplicación terapéutica de IH es el tratamiento de los déficits motores causada por una lesión medular traumática.

Aunque nuestra comprensión de la regeneración del SNC sigue avanzando, estamos muy lejos de aprovechar este conocimiento para “curar” a personas con lesiones medulares. En el corto plazo, un enfoque más realista es desarrollar tratamientos que restauren parcialmente la función motora promoviendo la capacidad neuroplástica intrínseca de la médula espinal. La mayoría de las lesiones medulares traumáticas son incompletas79 lo que mantiene ciertas vías descendentes corticoespinales indemnes debajo de la lesión. Una dosis moderada de IH tiene la capacidad de promover mecanismos de plasticidad espinal después de una lesión medular, mejorando la función motora respiratoria80 y somática7 en ratas de laboratorio. Por ejemplo, IH durante una semana mejora la coordinación y el rendimiento locomotor en el test de la escalera horizontal en ratas sometidas a una hemisección medular cervical, efecto que dura tres semanas7. Esta recuperación motora se acompaña de un aumento de los niveles de BDNF y TrkB cervical (C7) en los núcleos motores que inervan la extremidad anterior7.

El uso de IH para mejorar la función motora en pacientes con lesión medular incompleta ha mostrado resultados prometedores. Una sola presentación de IH (15 episodios de 1 min al 9% de O2 alternado con 1 min normoxia) aumenta el torque de flexión plantar voluntario y actividad electromiográfica en el músculo gastrocnemio en más de un 80% durante más de 90 min en pacientes lesionados medulares crónicos (> 1 año), ASIA (Escala de la Asociación Americana de lesión medular) C y D8. Otro estudio clínico controlado, cruzado, doble ciego y aleatorizado, examinó el efecto de una dosis moderada de IH (15 episodios de 90 segundos de 9% O2 alternado con 60 segundos normoxia, por 5 días consecutivos), combinada con entrenamiento de marcha a nivel del suelo en 19 pacientes lesionados medulares crónicos (> 1 año) incompletos ASIA D9. IH aumentó la velocidad de marcha en un 18% con el test de 10 metros mientras que IH combinada con entrenamiento de marcha a nivel mejoró tanto la velocidad como la distancia (38%) al quinto día de terapia, efecto que se mantuvo por una semana9. No se realizaron seguimientos posteriores por lo que se desconoce si este efecto tiene una duración superior a una semana. Es importante destacar que en este estudio no se observaron cambios en la espasticidad, frecuencia cardíaca o función cognitiva durante y después de administrada esta terapia, lo que sugiere que IH en una dosis moderada es potencialmente segura en seres humanos.

Conclusión

La terapia de Hipoxia Intermitente (IH) ha sido objeto de considerable investigación desde el punto de vista de sus efectos beneficiosos y adversos33. Estudios recientes revelan que IH tiene variados efectos en múltiples sistemas, y que la magnitud de estos depende de la dosis IH. Esta dosis dependería de: 1) la severidad de la hipoxemia; 2) la duración de la hipoxia; 3) el número de ciclos/día; 4) el patrón de presentación IH (días consecutivos versus días alternados) y 5) la duración total del protocolo. De estas variables, la severidad de la hipoxia y el número de ciclos por día parecen estar estrechamente correlacionados con la calidad de sus efectos. Una dosis severa de hipoxia (< 9% de oxígeno inspirado, O2) con un alto número de episodios (40-2.400/día) tiene efectos deletéreos. Por el contrario, una dosis moderada de hipoxia (≥ 9% O2) con poca frecuencia (< 15/día) tiene efecto beneficioso.

Extensa evidencia muestra que una dosis de IH tiene un considerable potencial terapéutico para el tratamiento de varias condiciones clínicas incluyendo patologías neurológicas como la lesión medular. La terapia de IH en dosis moderada podría ser una estrategia económica, fácil de administrar, segura y efectiva para mejorar la función motora de lesionados medulares crónicos, un grupo en el que no existen alternativas terapéuticas aprobadas. Futuras investigaciones son necesarias para determinar si esta terapia puede ser una alternativa terapéutica en pacientes lesionados medulares con un déficit neurológico más severo (ASIA B y C), la dosis óptima y la duración total que permita el máximo resultado motor/funcional con el mínimo riesgo de complicaciones. En este aspecto es importante determinar si el incremento de mecanismos de neuroplasticidad exacerba mecanismos de hiperexcitabilidad con el consiguiente aumento del tono muscular o vejiga neurogénica. De la misma manera, se desconoce si se exacerban mecanismos que generen un aumento del dolor neuropático, común en lesionados medulares.

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